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三合一美白藥膏效果與副作用：三合一美白藥膏的安全性？配方成分分析與作用原理、副作用

皮膚科  王修含 醫師 (台大皮膚科 皮膚外科與雷射特別門診醫師)

三合一美白藥膏是許多人常聽到的美白方式，此配方自1975年由皮膚科醫師Kligman與 Willis發表以來，由於具有抑制黑色素的效果，所以成為治療肝斑的常用處方，然而它具有潛在的危險性，成為許多醫師探討的議題。

傳統所謂的「三合一美白藥膏」，是由對苯二酚、外用維生素A 酸，與弱效的類固醇所構成。Kligman醫師的原始配方：5% 對苯二酚(hydroquinone)，結合0.1% 甲基脫氫皮質醇(dexamethasone)與0.1% 維生素A 酸(tretinoin)，調製成乳膏(cream)劑型，但流傳至今，成分比例可能會被調整，例如：以其它型式的類固醇momentasone或 fluocinolone acetonide取代dexamethasone，而且對苯二酚的濃度也常被修改為2%或4%。

配方調製實例：

5% hydroquinone, 0.05% tretinoin, 0.1% dexamethasone (原始配方版本)
4% hydroquinone, 0.05% tretinoin, 0.01% flucinolone acetonide
2% hydroquinone, 0.025% tretinoin, 0.1% mometasone
......

作用原理與副作用：

1. 對苯二酚：美白效果

作用機轉：
對苯二酚可抑制酪胺酸轉化為黑色素，因此具有淡斑效果，它已被證明可降低90%的酪胺酸酶活性，亦可抑制DNA和RNA的合成，分解黑色素小體(melanosomes)，具有預防肝斑產生或復發的作用，然而由於副作用方面的考量，不建議連續使用超過六個月。

副作用：
a. 具刺激性，可能發生刺激性接觸性皮膚炎(irritant contact dermatitis)
b. 少數人可能有過敏性反應，會產生過敏性接觸性皮膚炎(allergic contact dermatitis)
c. 長期使用反而會使色素沉著於真皮層，造成赭色症(ochronosis，又名褐黃病；「赭」的讀音為ㄓㄜˇ，有時會誤寫為「褚」ㄔㄨˇ，誤寫為「褚色病」)
d. 潛在的致突變作用，在動物實驗中可能導致癌症發生，並曾有長期於工作場所接觸後，誘發人類血癌與染色體異常的案例報告
e. 長期使用對苯二酚者，有可能發生慣用於塗抹藥物那隻手的指甲，被染成深色的狀況，停用對苯二酚一段時間後就會復原。

曾有研究(Int J Dermatol. 1991 Dec;30(12):893-5.)顯示，對於肝斑的治療效果，20%杜鵑花酸的效果優於2%的對苯二酚。另一個研究(Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 1989;143:58-61.)則發現，20%杜鵑花酸與4%對苯二酚(hydroquinone)的效果相當，然而杜鵑花酸不會出現對苯二酚的副作用， 例如過敏、赭色症(褐黄病)、潛在致癌性等。

圖： 對苯二酚的副作用--赭色病(ochronosis)，這是因為長期使用對苯二酚導致的皮膚病，如果使用高濃度劑量，更容易發生此現象，而且一旦發生後， 由於色素沉積於真皮層，極難去除。圖片來源：J Clin Aesthet Dermatol. 2010 Jul;3(7):20-31.
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2. 維生素A酸：提高對苯二酚的效果，並具淡斑作用

作用機轉：
外用維他命A酸可促進角質形成細胞(keratinocytes)的增生，並增加對苯二酚在表皮的穿透作用。維生素A衍生物在美白方面的實際機制尚不明 確，但在動物實驗中發現它能抑制誘發酪胺酸酶。在1975年由Kligman和Willis所著的論文中，認為維生素A酸tretinoin可能透過將色素顆粒分散在角質形成細胞內，使基底層失去由黑色素melanin形成的「細胞核上帽」(supranuclear cap)構造，所以可發揮脫色的效果。此外，維生素A衍生物也可能干擾角質形成細胞的色素轉移，並加速表皮代謝，使角質形成細胞(其中含有黑色素)加速脫落，進而產生淡斑效果。

副作用：造成皮膚乾燥、脫皮，具有刺激性。

3. 類固醇：減少外用A酸與對苯二酚所引發的刺激性反應

作用機轉：消炎效果
副作用：皮膚萎縮變薄、碰撞後容易出血、微血管擴張、降低皮膚免疫力、誘發毛囊炎、誘發多毛症

使用建議：
雖然三合一美白成分對肝斑或色素性疾病具有良好的效果，但如上述分析所示，實際應用上也會具有一定的副作用，因此建議使用時必須謹慎，切勿長期使用。

替代方案：
事實上，自三合一配方發表後的三十多年來，皮膚科醫師已發現了許多較新且較安全的美白成分，如杜鵑花酸(azelaic acid)、 麴酸(kojic acid)、甘醇酸(glycolic acid)、甘草萃取物(licorice extract)、蘆薈苦素(aloesin)、熊果素(arbutin)、黃豆萃取物(soy extracts)、維生素C(vitamin C)、菸鹼胺(niacinamide)等眾多的物質，亦可互相結合搭配使用，取代傳統的三合一美白配方。在筆者(王修含醫師)的個人門診治療經驗中，使用20%杜鵑花酸的效果，亦不亞於傳統2-4%濃度的對苯二酚，同時有治療粉刺、青春痘的效果，是值得推薦的替代方案之一。

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